Geniş spektrumlu antibiyotiklerin hemen başlanması sepsiste en çok tartışılan konuların başında gelmektedir. Bu konu ile ilgili olarak CHEST’te yayımlanan bir makalede sepsisli hastalarda geniş spektrumlu antibiyotik kullanımının gerekliliğini savunan ve buna karşı çıkan 2 farklı görüşün irdelendiği makalenin çevirisi aşağıda yer almaktadır.

TÜM SEPTİK HASTALARA GENİŞ SPEKTRUMLU ANTİBİYOTERAPİ HEMEN BAŞLANMALIMI? EVET

Sepsis hayatı tehdit eden ve enfeksiyona karşı konağın cevabının bozulması ile karakterize bir durum olarak tanımlanmaktadır. Dünya genelinde mortalite oranları ortalama %25 – 50 civarında seyretmektedir. Erken tanı ve uygun yönetimin hızlı bir şekilde başlatılması ile mortalite oranları aşağıya çekilebilinmekteir. Kanıta dayalı rehberlerde sepsis veya septik şoktaki hastalarda empirik geniş spektrumlu antibiyoterapinin erken dönemde başlanması önerilmektedir. Bununla birlikte bu yaklaşım antibiyotiklerin rastgele başlanmasına ve buna bağlı olarakta kısa ve orta vadede istenmeyen yol açtığıda vurgulanmaktadır. Bu çekincelere rağmen geniş spektrumlu antibiyoterapinin erken dönemde başlanması önerilmektedir. Bu klavuzlarda antbiyoterapinin erken dönemde ve uygun spektrumda başlanmasının antibiyoterapinin beklenmesine göre daha az zararı olabileceği belirtilmektedir.

NİÇİN ERKEN ANTİBİYOTERAPİ?

Sepsis tanisi ve sepsise bağli organ disfonksiyonlarinin tanisini belirlemek zor olabilmektedir. Sepsisin ilk semptom ve bulguları non-spesifiktir. Bu dönem antibiyotiklerin en ekili olabildiği dönemdir. Sepsisin klasik semptomları ortaya çıktığında ise kaçınılmaz bir şekilde mortalite oranları artmaktadır. Antibiyotiklerin ilk 1 saat içerisinde uygulanması ile sağ kalım oranları %79.9’ları bulmaktadır. Her bir saatlik gecikmede mortalite oranları ortalama %7.9 artmaktadır. Başka bir çalışmada antibiyotiklerin 3 saatten sonra başlanması durumunda mortalite oranları ilk 3 saat içerisinde başlanmasına göre %14 daha fazla olmaktadır. Antibiyotik tedavisindeki her bir saatlik gecikme ile mortalite oranları sepsiste 1.09 kat, ciddi sepsiste 1.07 kat ve septik şokta ise 1.14 kat artmaktadır. Antibiyoterapideki gecikme sadece mortaliteyi değil aynı zamanda sepsis progresyonunuda %8 oranında arttırmaktadır.

NEDEN GENİŞ SPEKTRUMLU ANTİBİYOTERAPİ?

Septik şoktaki hastalarda uygunsuz antibiyotik kullanımı yaklaşık %20’ler civarındadır ve sağ kalım oranlarını 5 kat azaltmaktadır. Uygunsuz antibiyotik kullanımına bağlı atfedilen mortalite 3.4 ile 8.99 arasındadır. Bu oranlar hastalığın ciddiyetine ve diğer olası risk faktörlerine bağlı olarakta değişebilmektedir. Özellikle çoklu dirençli mikroorganizmalara bağlı enfeksiyon olasılığı olan hastaslarda geniş spektrumlu antibiyoterapi daha fazla ön plana çıkmaktadır.

ERKEN VEYA GENİŞ SPEKTRUMLU ANTİBİYOTERAPİ BAŞLANMAZSA, ALTERNATİFLER NELERDİR?

Erken dönemde geniş spektrumlu antibiyoterapi başlanmaması durumunda ya kliniğin kötüleşmesi beklenecek yada kültür sonuçları beklenecektir. Kliniğin kötüleşmesi beklendiğinde mortalite oranlarıda artacaktır. Kültür sonuçları beklenmeside riskli bir durumdur çünkü kültür sonuçları geç çıkmaktadır. Ayrıca sepsiste özelliklede ciddi sepsiste kültür sonuçları negatif olarak saptanmaktadır. Yapılan bir çalışmada (The Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation (ARISE)) kültür negatifliğinin %35’lerde olduğu belirtilmiştir. Prospektif kohort çalışmalarında kültür negatifliği %41 oranında saptanmıştır.  Kültür negatifliği saptanan grupta mortalite oranları (%35.9) kültür pozitifliği saptanan hastalara göre daha yüksek (%44) olmasına karşın her iki gruptada mortalite oranları oldukça yüksektir. Retrosepktif kohort çalışmalarında ise kültür pozitifliği hastaların sadece %17’sinde saptanabilmiştir.

AŞIRI TEDAVİNİN SONUÇLARI NEDİR?

Empirik tedavinin olumsuz sonuçlari değerlendirilmeden kullanimini savunmamaktayiz. Geniş spektrumlu antibiyotik kullaniminin hem aynı hastada süperenfeksiyonların gelişimi, allerjik reaksiyonlar, ilaç reaksiyonları ve dirençli mikroorganizma gelişimine katkıda bulunmakta hemde ortaya çıkan dirençli patojenlerin diğer hastalara bulaş riski bulunmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2011 yılında 260 milyondan fazla antibiyotik reçete edilmiş ve bunların yaklaşık %30’u gereksiz olarak kullanılmıştır. Hastanede yatmakta olan hastaların ise ortalama %37’si gereksiz veya uyugunsuz bir şekilde antibiyotiklere maruz kalmaktadır. Antibiyotiklerin gereksiz bir şekilde uzun süreli kullanımı ise uygunsuz antibiyotik kullanımından daha fazladır. Geniş spektrumlu antibiyoterapinn erken dönemde başlanmış olması sonrasında hastanın tekrar değerlendirilmesini engellememelidir. Sonraki değerlendirmelerde enfeksiyöz odak saptanmaması durumunda spektrum daraltılmalı veya antibiyotik kesilmelidir. Aksi durumunda çok daha ciddi olumsuz sonuçlar ile karşılaşılabilecektir.

Günümüzde veteriner hekimlikte ve çiftlik hayvanlarında da aşırı miktarda antibiyotik kullanılmaktadır. Buna bağlı olarak insanlar kendileri doğrudan antibiyotik kullanmasalar bile sık sık antibiyotiklere maruz kalmaktadırlar. Bu nedenle günümüzde antibiyotik kulllanım politikaları belirlenirken bu konuda gözden kaçırılmamalı ve üzerine gidilmelidir. Özellikle çiftlik hayvanlarının antibiyotiklere maruz kalması sonucunda insanlarda dirençli mikroorganizmaların ortaya çıkmasına neden olmakta ve bu mikroorganzimalar persiste edebilmektedir. 2016 yılında çiftlik hayvanlarında kullanılan antibiyotiklerin sadece %30’u tedavi amacı ile kullanılmıştır.

ÖZETLE;

Birçok çalışmada antibiyotik başlanmasında gecikme olması ile mortalitenin arttığı gösterilmiştir. Klinisyenlerin daha kesin bir şekilde sepsis tanısının koyabilmelerine imkan sağlayabilecek çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışmaların sonucunda gereksiz antibiyotik kullanımınında önüne geçilebilinecektir. Ayrıca özellikle çiftlik hayvanları gibi alanlarda antibiyotik kullanımınında azaltılması ile dirençli mikroorganizmaların ortaya çıkışıda yavaşlatılabilecektir. Bu değişiklikler sağlanana kadar antibiyotik başlanmasının geciktirilmesi ile; antibiyotik kullanımına bağlı ortaya çıkan yan etkilerden daha fazla olumsuzluklar meydana çıkacaktır.

KARŞIT GÖRÜŞ: SEPSİSTE TÜM HASTALARA EN KISA SÜREDE ANTİBİYOTİK BAŞLANMALI MI? HAYIR!

 Sepsis enfeksiyona karşı konağın uygunsuz şekilde cevap vermesidir. Bu nedenle antibiyotiklerin sepsis yönetiminde önemli bir yeri vardır. Sepsis şüphesi olan bir hastada klinisyenler 2 önemli sorunla karşı karşıyadırlar. Birincisi antibiyotik veya antibiyotikler ne zaman başlanmalı?. Birçok çalışmada antibiyotiklerin geç dönemde başlanmasının mortalite üzerine olumsuz etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Ilk yapılan restrospektif çalışmalarda antibiyotik başlanmasının hipotansiyon ortaya çıktıktan sonraki her bir saatlik gecikmede sağ kalımın %7.6 oranında azaldığı gösterilmiştir. Benzer şekilde acil serviste sepsisteki hastaların antibiyotik başlama süreleri ile hastanın septik şoka ilerlemesi arasında doğru orantı bulunmaktadır. Sonuç olarak Surviving Sepsis Campaign verilerine göre antibiyotik başlanmasındaki her bir saatlik gecikme ile organ fonksiyon bozukluğu sayısından bağımsız olarak mortalite olasılığının arttığı gösterilmiştir. Fakat çalışmalarda sıfır noktası farklı şekillerde tanımlanmakla birlikte Surviving Sepsis Campaign tarafından antibiyotik başlama zamanı sepsis ve septik şoktaki hastalarda ilk 1 saat içinde olması gerektiğini ifade etmektedirler.

Benzer şekilde Surviving Sepsis Campaign sepsis ve septik şoktaki hastalarda orta dereceli kanıtlara dayanarak güçlü bir şekilde 1 veya 2 antibiyotiğin olası patojenleri kapsayacak şekilde empirik olarak başlanmasını önermektedir. Bu patojenler içerisinde bakteriler, funguslar ve virüsler yer almaktadır. Empirik antibiyoterapi kapsamının fungus ve virüsleride kapsayacak şekilde önerilmesi noktasında klinisyenler arasında farklı yaklaşımlar olmaktadır. Burada tartışmaya açılmış olan geniş spektrumlu antibiyoterapinin güçlü bir şekilde önerilmesi düşük kaliteli kanıtlara dayanmaktadır. Ikinci olarak geniş spektrumlu antibiyotiklerin rastgele olarak uygulanması zayıf kanıtlara dayanmakta ve olumsuz yan etkiler ile sonuçlanmaktadır. Sonuç olarak düşük dereceli kanıtlara dayanarak güçlü öneriler getirilmektedir.

Randomize kontrollü çalışmalar ideal bir şekilde planlanacak olması birçok nedenle uygun olmayacaktır. Bu nedenler arasında değerlendirmenin klinisyene göre değişecek olması, randomizayonun uygun şekilde yapılamayacak olması, antibiyotiklerin uygunsuz olması gibi nedenler bulunmaktadır. Bu çalışmalar ile uygun antibiyoterapi açısından ilgili olan ve olmayan bu gözlemsel çalışmalardan çıkarımlar yapılmıştır. Sepsiste geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullaanımını desteklemek için basit alternatif tartışmalar ile (bu durumda uygun olmayan antibiyoterapi) gözlemsel çalışmalarda daha fazla zararı olduğu çıkarımı yapılabilir. Dahası Surviving Sepsis Campaign aracılığı ile geniş spektrumlu antibiyoterapi kulanımı güçlü öneri olarak daha güçlü bir şekilde vurgulanmaya çalışılan bir yaklaşıma dönüşmektedir.

Şüphesizki sepsisli hastalarda uygun antibiyotiklerin kullanımı ile daha iyi sonuçların elde edileceği birçok gözlemsel çalışmada elde edilen bulgular ile desteklenmektedir. 1975 – 2008 yılları arasındaki 48 prospektif çalışmanın dahil edildiği ve uygunsuz antibiyotik kullanımı ile uygun antibiyotik kullanımlarının karşılaştırıldığı sistematik derleme ve meta-analizlerde uygunsuz antibiyotik kullanımının mortalite riskini 2.05 kat arttırdığı görülmüştür (OR:2.05 %95 CI, 1.69-2.49). fakat bu çalışmalarda uygun antibiyotik kullanımının tanımı olarak izole edilen mikroorganizmanın in-vitro duyarlılık sonuçlarına dayanmaktadır. Benzer şekilde uygun olmayan antibiyoterapi olarakta mikroorganizmanın in-vitro duyarlı olmaması kabul edilmektedir. Bu tanımlamaların kullanılarak antibiyotik kulalnımının uygun olup olmadığı ile uygun antibiyotik kullanımının antibiyotik verilmeyenler ile karşılaştırılmasına yakın olacaktır. Bundan dolayı antibiyotiklerin uygun kullanılıp kullanılmadığına yönelik olarak çalışmaların daha iyi sonuçlar verebilmesi için abartıldığını düşündürmektedir. Daha önemlisi uygun antibiyotik kullanımı geniş spektrumlu antibiyotik kulanımı olarak anlaşılmamalıdır. Surviving Sepsis Campaign önerilerinin temelini oluşturan geniş spektrumlu antibiyoterapi kullanımı önerisi ilgisiz sonuçlara dayanılarak ortaya çıkarılmıştır.

Tüm sepsisli hastalar için geniş spektrumlu antibiyotik kullanımının potensiyel zararları nedir? Mortalite oranlarındaki gerilemeye karşın sepsis insidansı artmaya devam etmektedir. 27 akademik merkezin katıldığı 10 yıllık bir çalışmada sepsis insidansının 1000 hasta gününde 12.8’den 18.6’ya yükseldiği görülmüştür. Başka bir raporda ise sepsis insidansının 2010 – 2015 yılları arasında neredeyse iki katına çıktığı belirtilmektedir. Iki katına çıkan sepsis insidansının rastgele geniş spektrumlu antibiyoterapi kullanımını için güçlü bir öneri olarak vurgulanması antibiyotik ilişkili zararların ortaya çıkma riskini daha da arttıracaktır. Hastalarda %20’ye varan oranlarda ilaç yan etkilerine rastlanmaktadır. Spektrumun çok geniş olması yan etkilerin ortaya çıkmasını dahada kolaylaştıracak ve belkide sinerjik olarak artmasına neden olacaktır. Clostridium difficile koliti insidansı artmakta ve buna bağlı ortaya çıkan mortalite iki katına çıkmaktadır. Durumu ciddi olan hastalarda geniş spektrumlu antibiyotk kullanımı ile konağın kendisini fırsatçı patojenlerden koruyan kalıcı florasının ciddi şekilde bozulmasına bağlı olarak doğrudan patojenik mikroorganizmaların konağa yerleşmesine yol açmaktadır. Bu yeni ortaya çıkan patojenik floranın etkisi ile konakta enflamasyon, immünsüpresyon devam etmekte ve çoklu organ yetmezliğinede katkıda bulunmaktadır.

Yapılan önerilen gücü hastalar, klinisyenler ve politika yapıcılar için çeşitlilik göstermektedir. Hastalar açısından bakıldığında; güçlü öneriler hastaların çoğu için olumlu sonuçlar alınması ile ilişkilidir. Klinisyenlerin çoğuda klinik uygulamalar sırasında bu önerileri uygulayacaktır. Politika yapıcılar açısından ise; birçok durumda yapılacak olan uygulamaların kurumlarda bir politika olarak kalite göstergesi olarak standart hale getirilmesini istemektedir. Kalite ve sonuçların arttırılması ve/veya maliyetlerin azaltılmasının bu politikalara uyulmasının sağlanması ile ortaya çıkmasına neden olacaktır. Bu nedenlerle; daha fazla geniş kabul gören ve geçerli kabul edilen güçlü önerilerin uygulanması esas alınmalıdır. Tedavi verilmeyen hastalar ile karşılaştırmalı çalışmalara dayanan zayıf kanıtlara dayanarak geniş spektrumlu antibiyoterai kullanımının öne çıkarılması bu nedenlerle mantıklı görünmemektedir. Dahası, gelişigüzel antibiyotik kulalnımı ile beklenmeyen ve ciddi zararlara yol açılmaktadır. Buna bağlı olarakta hem hasta odaklı maliyetler hemde finansal maliyetler artmaktadır.

Geniş spektrumlu antibiyotikler ile uygunsuz antibiyotik kullanımı arasında karşılaştırma yapmaya yönelik çalışmaların yapılmasının mümkün olmaması nedeni ile geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı abartılı bir şekilde ön plana çıkarılmaktadır. Sepsisli hastalarda empirik antibakteriyel tedavi başlanırken enfeksiyon mikrobiyolojisi ve çoklu ilaç dirençli mikroroganizmalar açısından risk faktörleri öncelikle göz önünde bulundurulmalıdır. 35 yaşında öncesinde bilinen bir komorbid hastalığı olmayan travmatik olmayan nekrotizan yumuşak doku hastalığı gelişen bir hastada uygulanacak olan tedavi doğrudan MRSA ve Streptococcus’ları kapsayacak şekilde olabilir. Fakat diğer taraftan 55 yaşında allojenik kemik iliği nakli sonrası hipoksemi, yeni pulmoner infiltratların ortaya çıkması, nötropeni ve hipotansiyon gibi bulguların ortaya çıkması ile başvurduğunda geniş spektrumlu antibiyoterapiye ek olarak antifungal ajanlarda enfeksiyon mikrobiyolojisi açısından düşünülebilir. Mikroorganizmaların lokal duyarlılık paternleride empirik tedavi seçiminde göz önünde bulundurulması gereken önemli bir faktördür. Örneğin, Amerika Birleşik Devletlerinde 15 126 hasta arasında yapılan bir araştırmada MRSA oranlarına bakılmış ve %45 olarak bulunmuş. Bu oranlar Kanada’da %17, İngiltere’de %11 ve Hollanda’da %0 olarak saptanmış (Burada bir not olarak belirtmek gerekirse Hollanda hekimlerin antibiyotik başlama konusunda en duyarlı konuların başında gelmektedir. Bu ülkede antibiyotik yazım kuralları oldukça sıkı uyuglanmaktadır). Birçok faktör göz önüne alınmadan tüm hastalara geniş spektrumlu antibiyotik kullanımının önerilmesi, çoklu ilaç direnç oranlarının oldukça düşük olduğu yerlerde dahil olmak üzere, önemli bir eleştiri konusudur.

Sonuç olarak uygun ve uygun olmayan antibiyotik kullanımının aslında uygun antibiyotik kullanan ve antibiyoterapi uygulanmayan hastalara benzer olduğu görülmektedir. Özensiz ve gelişigüzel geniş spektrumlu antibiyotik kullanımının uygun antibiyotik kullanımı yerine konulması ile hasta üzerine olan zararlı etkileri arttıracaktır. Sepsisteki hastalarda antibiyotikler verileceği zaman epidemiyolojik, mikrobiyolojik ve konak faktörleri göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.

Makalenin orjinal metinlerine aşağıdaki linklerden ulaşabilirsiniz.

POINT: Should Broad-Spectrum Antibiotics Be Routinely Administered to All Patients With Sepsis as Soon as Possible? Yes

doi.org/10.1016/j.chest.2019.05.031

COUNTERPOINT: Should Broad-Spectrum Antibiotics Be Routinely Administered to All Patients With Sepsis as Soon as Possible? No

doi.org/10.1016/j.chest.2019.05.032