Treponema pallidum’a bağlı olarak ortaya çıkan sifiliz edinsel veya konjenital olarak kendini gösterebilen sistemik bir hastalıktır. Edinsel sifiliz genellikle cinsel yol ile bulaşır ve erken veya geç sifiliz olarak ayrılmaktadır. Primer, sekonder ve erken latent sifiliz erken sifiliz olarak tanımlanmaktadır. The European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) tarafından erken sifiliz son 1 yıl içerisinde geçirilen sifiliz tablosu olarak tanımlanırken bu süre Dünya Sağlık Örgütü tarafından (DSÖ) 2 yıl olarak belirtilmektedir. Geç sifiliz ise geç latent ve tersiyer sifiliz (gummatöz, kardiovasküler ve nörosifiliz)’i kapsamaktadır. ECDC’ye göre 1 yıl, DSÖ’ne göre 2 yıldan sonraki enfeksiyonlar geç sifiliz olarak kabul edilmektedir. Ayrıca kişinin temas süresi bilinmiyorsada geç sifiliz olarak kabul edilmektedir.

Tüm gebelerde, kan – kan ürünü bağışında bulunanlarda, solid organ bağışlayıcılarında, yeni tanı almış cinsel yolla bulaşan hastalık varlığında, HIV pozitiflerde, HBV, HCV pozitif olanlarda, riskli cinsel ilişkisi olanlarda, cinsel partneri erkek olan hastalarda, sık cinsel partner değiştirenlerin tamamında sifiliz açısından tarama yapılmalıdır. Ayrıca açıklanamayan ani görme kaybı, işitme azlığı, menenjit gibi nörosifilizi düşündüren bulguları olan hastalarda sifiliz açısından tetkik edilmelidir.

Sifilizin evrelemesi klinik olarak yapılmaktadır. Kronoloji şankrın ortaya çıkması ile başlamaktadır. Tedavi verilmeyen hastaların 1/3’de sekonder sifiliz ortaya çıkarken %10’dada tersiyer sifiliz gelişmektedir. İnkübasyon dönemi 10-90 gün arasındadır.

PRİMER SİFİLİZ: genellikle yüzeyel, tek, ağrısız, sıklıkla anogenital bölgede ortaya çıkan ülsere lezzyon (şankr) ile başlamaktadır. Fakat lezyonlar atipik olabilir. Bu nedenle özelliklede riskli hastalarda anogenital lezyonu olan hastalarda sifiliz ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır. Serolojik tetkiklerin geç pozitişlebilmesinden dolayı şüpheli hastalarda ilk tetkiklerin negatif çıkması durumunda 1-2- ve 6.haftalarda serolojik tetkikler tekrarlanmalıdır. Eğer hasta kontrollere gelemeyecek ise empirik olarak tedavi verilebilir.

SEKONDER SİFİLİZ: Bakteremiye bağlı olarak multisistemik bir tutulum vardır. Genellikle kaşıntısız roseola olarak tanımlanan döküntüler mevcuttur. Ateş, jeneralize LAP, hepatit, splenomegali, periostit, artrit, glomerulonefrit kliniği gelişebilir. Menenjit, kranial sinir tutulumu, aurikular ve oftalmik anormallikler, meningovasküler sifiliz (stroke, myelit) gelişebilir.

GEÇ SİFİLİZ: Hastalığın herhangi bir klinik kanıtı olmaksızın serolojik tetkiklerin pozitif olmasıdır. 1 yıldan uzun süreli ise (DSÖ’ye göre 2 yıl) veya süre tanımlanamıyorsa geç olarak kabul edilmektedir.

TERSİYER SİFİLİZ:

            GUMMATÖZ SİFİLİZ: Nodül/plak veya ülserler (cilt, mukoza, iç organlarda)

            GEÇ NÖROSİFİLİZ: Menenjit, kranial sinir tutulumu, meningovasküler sifiliz (stroke, myelit) ve parankimatöz nörosifiliz (genel parezi, tabes dorsalis)

            KARDİOVASKÜLER SİFİLİZ: Aort rejurjitasyonu, koroner ostiumlarda stenoz, aort anevrizması (esas olarak torasik)

            NÖROLOJİK SİFİLİZ: Menenjit, kranial sinir tutulumu, hastalığın erken (sekonder sifiliz döneminde) veya geç (tersiyer sifiliz döneminde) ortaya çıkabilir.

SEROLOJİK TETKİKLER (STS)

Serolojik tetkiklerin hiçbiri veneryal sifilizi non-veneryal sifilizden ayırt edememektedir. Bu ayrım esas olarak bulaş yolu, epidemiyolojik veriler, klinik bulgular ve son dönemlerde yaygınlaşmaya başlayan DNA sekanslama yöntemlerine göre yapılmaktadır. Serolojik olarak sifiliz saptanan kişilerde öncesinde etkin tedavi almamış ise bu hastalara etkin tedavi verilmelidir.

NON-TREPONEMAL TESTLER (NTT): Tarama amacı ile kullanılmaktadırlar. Bu amaçla VDRL, RPR, TRUST gibi yöntemler kullanılmaktadır. Otomatize sistemler değildirler. Fakat ucuz, kolay, uygun şekilde yapılmaları durumunda duyarlılıkları yüksektir. Şankr ortaya çıktıktan ortalama 10-15 gün sonra pozitifleşmektedirler (enfeksiyondan sonra yaklaşık 6 hafta sonra). Spontan serokonversiyon beklendik bir durum değildir. Hastalık aktivitesi ile titre düzeyleri arasında kuvvetli bir birliktelik bulunmaktadır. Tedavinin etkinlik ve takibinde NTT titre takibi yapılmalıdır.

TREPONEMAL TETKİKLER (TT): TPHA, MHA-TP, TPPA, FTA-Abs, EIA, CIA, IgG immünblot gibi yöntemler kullanılmaktadır. Bu tetkiklerin çoğu rekombinant treponemal antijenlerin kullanımı ile yapılmaktadır. Hem IgM hemde IgG bakılabilmektedir. FTA-Abs zaman alıcı, pahalı ve yorumlanması daha zor olması nedeni ile daha az tercih edilmektedir. TPHA ve TPPA otomatize yöntemler değildir. Okuma sırasında farklılıklar bulunmaktadır. Bununla birlikte ucuz olması ve birçok merekzde uygulanabilir olması önemli avantajlarıdır. EIA ve CIA otomatize sistemler olmakla birlikte pahalı ve sonuçlar standardize değildir. Bu tetkikler genellikle şankr’dan 1-2 hafta sonra pozitifleşmeye başlamaktadırlar. TT titresi sifiliz tanı ve yönetiminde yardımcı değildir. Hastalığın evresi ile ilgili herhangi bir bilgi vermemektedir. Fakat konjenital sifiliz tanısında önemli bilgiler vermektedir. Uygun tedavi altında bile negatifleşme olmamaktadır. Bu nedenle hastanın sifilize yakalanması durumunda ömr boyu pozitif olarak kalmaktadır.

SPESİFİK anti-T.pallidum IgM ANTİOR TESTLERİ: EIA/IgM, 19S-IgM-FTA-abs, IgM-immünblot gibi yöntemleri kapsamaktadır. Aktif sifilizde bu ttekilerin duyarlılıkları düşüktür. IgM varlığı hastalığın evrelemesinde kesinlikle yardımcı değildir. IgM’in ana kullanım amacı yenidoğanlarda sifilizin değerlendirilmesi ve BOS’un değerlendirilmesidir.

SİFİLİZ TANISI AMACI İLE TARAMA ÖNERİLERİ

Primer tarama önerileri
Seçenek 1	Herhangi bir TT
Seçenek 2	Herhangi bir NTT
Seçenek 3	Hem TT hemde NTT bakılması
Doğrulama amaçlı tetkikler
Seçenek 1	Başka bir TT ve kantitatif NTT bakılması (eğer ikinci TT pozitif ise)
Seçenek 2	TT bakılması
Seçenek 3	Kantitatif NTT bakılması

Avrupa klavuzunda TT ve NTT’nin birlikte kullanımı daha fazla önerilmektedir.

Hastalığın progresyonu ve tedavinin etkinliğinin değerlendrilmesinde VDRL – RPR titresi kullanılmalıdır. Tedavi öncesi titre değerleri mutlaka bilinmelidir. Ardından 1, 3 ve 6.aylarda titre değerleri kontrol edilmelidir. Mümkünse tüm tetkikler aynı laboratuvarda yapılmalıdır. Titre takibi titre negatifleşene veya düşük düzeyde plato çizene kadar devam etmelidir. 1 yıl boyunca düşük titrede plato çizmesi durumunda hastalar takipten çıkarılabilir.

YANLIŞ NEGATİF SİFİLİZ SEROLOJİSİ

Tüm STS’ler şankr ortaya çıkmadan önce ve ortaya çıktıktan 5-15 gün sonrasına kadar negatiftir. Primer sifilizlerin 2/3’de TT pozitif, NTT negatif olabilmektedir. Hastaların 1/3’dede tamtersi söz konusu olabilmektedir. Negatif NTT ile birlikte pozitif TT tedavi edilmiş siflizde kuraldır. Fakat yeterli şekilde tedavi edilmiş olan geç sifiliz vakalarında TT ile birlikte NTT’de sıklıkla pozitif olarak kalmaktadır. Erken dönem vakalarda negatif NTT yeterli tedavinin en iyi kriteridir (geç dönem vakalarda uygulanamaz).

Yanlış negatif TT beklendik bir durum değildir. Olması durumunda teknik problemler veya örneklerin karışması düşünülmelidir.

Yanlış negatif NTT (pozitif TT ile birlikte) özellikle erken sifilizde antikor fazlalığına bağlı olarak ortaya çıkan prozon fenomenine bağlı gelişebilir. Bu durumun gelişmesi durumunda örneklerin dilüe edilerek tekrar bakılması gerekmektedir.

Sekonder sifilizi olan hastaların bir kısmında NTT ve TT’de geçici bir negatiflik ortaya çıkabilmektedir. Ardından yapılan tetkiklerde her ikiside pozitifleşebilmektedir. Bu durum malign sifiliz olarak tanımlanmaktadır.

Asemptomatik ve sonuçları uyumsuz olan hastalarda hem TT hemde NTT tekrarlanmalıdır.

YANLIŞ POZİTİF SİFİLİZ SEROLOJİSİ

NTT’de yanlış pozitiflik oranları kabaca %0.2-0.8 oranında görülmektedir. ≤ 6 ay olan yanlış pozitiflikler akut, 6 aydan uzun olan yanlış pozitiflikler ise kronik olarak değerlendirilmektedir. Akut yanlış pozitiflik aşılama sonrası, yakın dönemde MI geçirilmiş olması, ateşli enfeksiyöz hastalıkların çoğunda ve normal gebelik seyrinde de görülebilmektedir. Kronik yanlış pozitiflikler damar içi ilaç kullanımı, otoimmün hastalıklar, HIV, kronik enfeksiyon durumları (lepra, malignite, kronik karaciğer patolojileri), ileri yaş durumlarında görülmektedir.

TT’de yanlış pozitiflikler daha az olmakla birlikte otoimmün hastalıklarda, gebelik seyri sırasında görülebilmektedir. FTA-Abs’ta daha sık görülmektedir.

NTT’deki yanlış pozitif sonuçlardaki titre düzeyleri genellikle düşük olup ≤ 1:4 civarındadır.

NÖROSİFİLİZ DEĞERLENDİRMESİ

STS pozitif olan tüm hastalarda kapsamlı bir fizik muayene (FM) yapılmalıdır. Bu hastalarda mutlak surette oküler, otolojik muayeneleri yapılmalıdır.

Nörolojik, oküler ve otolojik muayenesi normal olan hastalarda HIV durumundan bağımsız olarak erken sifiliz varlığında BOS incelemesi endike değildir.

Nörolojik, oküler, otolojik tutulumunun bulguları olan hastalarda (hastalığın evresinden bağımsız olarak) ve tersiyer sifiliz (gummatöz veya kardiovasküler tutulum) durumunda BOS değerlendirmesi yapılmalıdır.

Benzatin Penisilin G düzeyleri yeterli düzeyin altında kalsa bile hastalarda asemptomatik klinikten semptomatik kliniğe ilerlemesi nadirdir.

Şu durumlarda BOS incelemesi mutlak surette yapılmalıdır; HIV pozitif ve geç dönem sifilizi olan hastalar ile birikte CD4 sayısının ≤ 350 /mm³ ve/veya serum VDRL/RPR titresinin >1:32  olduğu hastalar; serolojik olarak başarısızlığın gösterildiği vakalarda; alternatif tedavilerin kullanıldığı geç sifiliz vakalarında.

BOS’tan total protein düzeyleri, mononükleer hücre sayısı, TT (TPHA/MHA-TP/TPPA) ve bir NTT (tercihen VDRL; daha az olarak RPR) bakılmalıdır. Nörosifilizin BOS incelemesinde dikkat edilmesi gereken noktalar şunlardır; protein seviyeleri normal olması nörosifilizi dışlatmaz. Mononükleer hücre sayısı normal olmalıdır, özellile de parankimatöz nörosifilizde (tabes dorsalis, genel parezi). BOS’ta mononükleer hücre sayısının birçok farklı durumdada görülebilmektedir (nörosifiliz olmaksızın HIV pozitif vakalarıda dahil).

BOS VDRL vakaların sadece 1/3’de pozitif olarak ortaya çıkmaktadır. BOS TT’de pozitiflik nörosifiliz tanısını koydurtmamaktadır. Fakat negatif olması tanıyı kesinlikle dışlatacaktır. BOS’ta PCR incelemesinin duyarlılık ve özgüllüğü düşüktür.

Anormal BOS bulguları olan hastalarda tedavşden 6 hafta – 6 ay sonrasında kontrol BOS incelemesi yapılmalıdır.

KARDİOVASKÜLER SİFİLİZ

Aort yetmezliği veya torasik aort anevrizması olan tüm hastalar sifiliz açısından taranmalıdır. Geç latent veya tersiyer sifilizi olan hastalarda mutlaka üfürüm olup olmadığına bakılmalıdır. Akciğer röntgenogram nadiren yararlı olmaktadır.

OKÜLER SİFİLİZ

Açıklanamayan ani görme kaybı olan tüm hastalar taranmalıdır. Sekonder, erken latent, tersiyer, geç latent sifilizi olan tüm hastalarda oküler değerlendirme yapılmalı ve herhangi bir bulguya rastlanacak olursa fundoskopik muayeneleri yapılmalıdır.

AURİCULER SİFİLİZ

Açıklanamayan ani gelişen tüm işitme problemlerinde sifiliz taraması yapılmalıdır.

TEDAVİ – YÖNETİM

Mikroorganizmanın bölünme zamanı 30-33 saat civarındadır. Bu nedenle antibiyoterapinin serum düzey konsantrasyonu bu süreyi kapsayacak şekilde 7-10 gün olmalıdır. Bununla birlikte mikroorganizmanın bölünme zamanı hastalığın ileri evrelerinde daha uzun olmaktadır. Bu nedenle ileri evredeki hastalarda kısa süreli tedaviler ile daha sık relaps olmaktadır. Treponema’ların diğer önemli bir özelliğide başarılı bir tedavinin ardından persiste edebilmektedir. Bunun nedeni ise henüz bilinmemektedir.

Parenteral tedaviler oral tedavilere göre daha fazla tercih edilmelidir. Genel olarak tedavide ilk seçenek 2.4 milyon ünite benzatin PEN G’dir. IV prokain penisilin tedavisi erken sifilizde 10-14 gün geç sifilizde ise 10-21 gün süre ile verilmelidir. Bununla birlikte optimal doz, süre ve uzun dönem etkinlik ile ilgili veriler yetersizdir.

SİFİLİZ TEDAVİ ÖNERİLERİ

ERKEN SİFİLİZ (PRİMER, SEKONDER, ERKEN LATENT)

İlk seçenek; Benzatin PEN G (BPG) 2.4 milyon ünite IM tek doz. Penisilin allerjisi olanlarda veya penisilin tedavisini rededenlerde doksisiklin 2×100 mg veya 1×200 mg PO 14 gün. Veya azitromisin 2 gr tek doz

GEÇ LATENT (>1 YIL , SÜRENİN BİLİNMEDİĞİ, KARDİOVASKÜLER, GUMMATÖZ)

İlk seçenek; BPG 2.4 milyon ünite IM haftada bir, toplam 3 doz. Her iki doz arasındaki süre en fazla 2 hafta olmalıdır. Dozlar arasındaki sürenin 2 haftayı geçmesi durumunda yetersiz tedavi olarak kabul edilir ve tekrar baştan başlanır. Penisilin allerjisi olan veya bu tedaviyi rededenlerde doksisiklin 2×100 mg veya 1×200 mg PO 21-28 gün.

NÖROSİFİLİZ, OKÜLER, AURİCULER SİFİLİZ

İlk seçenek; BPG 18-24 milyon ünite/gün IV, her 4 saatte bir 3-4 milyon ünite olacak şekilde, 10-14 gün. Alternatif olarak; seftriakson 1-2 gr/gün 10-14 gün. Prokain penisilin G 1.2-2.4 milyon ünite IM ve probenesid 4×500 mg 10-14 gün. Penisilin allerjisi olanlarda öncelikle penisilin desenzisitasyonu denenmelidir.

ÖZEL DURUMLAR

HIV pozitif hastalardaki tedavi önerileri HIV negatiflerdeki gibidir. Bununla birlikte penisilin haricindeki tedavi önerileri ile ilgili çalışmalar bu hasta grubunda oldukça az olması nedeni ile etkinlikleri ve uzun dönem sonuçları bilinmemektedir. Bu nedenle öncelik mutlaka penisilin olmalıdır.

Gebelikte de benzer şekilde penisilin haricindeki diğer tedavi önerilerinin sonuçları bilinmemektedir. Penisilin allerjisi olan hastalarda mutlaka öncelikle desensizitasyon denenmelidir.

Organ nakli alıcılarında BPG 2.4 milyon ünite IM haftada bir kez 3 doz olarak önerilmektedir. Penisilin allerjisi olan hastalarda doksisilin 1×200 mg PO veya 2×100 mg PO 21-28 gün boyunca verilebilir.

Ek Kaynaklar

2014 European guideline on the management of syphilis. DOI: 10.1111/jdv.12734

WHO guıdelınes for the Treatment of Treponema pallidum (syphilis). ISBN 978 92 4 154980 6