Tanımlama

Lenfogranuloma venereum (LGV); Gram negatif hücre içi bir patojen olan Clamydia trachomatis’in neden olduğu, lenfatik sistemin tutulduğu ve genital ülserlerle karakterize bir hastalıktır (1).

Epidemiyoloji

Hastalıktan C.trachomatis’in L1, L2 ve L3 serovarları sorumludur. Esas olarak tropikal bölgelerde görülmekle birlikte günümüzde tüm dünyada yaygın olarak karşılaşılmaktadır. Erkek cinsel partneri olan erkekler arasında salgınlar meydana gelebilmekte ve bu hastalarda ön planda proktite neden olmaktadır (1,2). Etken squamöz epitelyal hücreleri enfekte edemez. Bu nedenle hastalık genellikle genital mukozadaki küçük sıyrıklar ile bulaşmaktadır. Bulaş yollarının benzer olması nedeni ile bu hastalarda HIV pozitifliğide sık görülmektedır. LGV’u olan hastalarda HIV bulaşı daha kolay olmaktadır. Bu nedenle gerek LGV gerekse de başka bir cinsel yolla bulaşan hastalığı olan kişilerde mutlaka HIV’e ek olarak hepatitler ve sifiliz gibi diğer cinsel yolla bulaşan hastalıklarda kontrol edilmelidir (3).Ayrıca genital ülserli hastalarda HIV bulaşı ve edinilmeside daha kolay olmaktadır. 2014 yılında yayımlanan Avrupa Sifiliz rehberinde genital bölgede tipik veya atipik lezyonları olan hastaların mutlaka sifiliz açısından değerlendirlmesini önermektedir. Bununla birlikte sifilizli hastalarda ilk tetkiklerde yanlış negatiflikle karşılaşılabilmesi nedeni ile şüphelenilen hastalarda 1,2 ve 6.haftalarda kontrol taramaları önerilmektedir (4).

HIV pozitifliği, erkek cinsel partneri olan erkekler, eşlik eden ülseratif hastalık, öncesinde cinsel yolla bulaşan hastalık varlığı, korunmasız cinsel ilişki, hastalığın endemik olduğu bölgelere seyahat etmiş olmak önemli risk faktörleri arasında bulunmaktadır (2,3,5).C.trachomatisinokülasyon yerinden vücuda girerek drene olan lenf damarlarına doğrudan invaze olmakta ve lenfoproliferatif bir süreci başlatmaktadır. Lenf nodlarında önce nekroz ardından ise abse olşumu gözlenmektedir (6).

Klinik

Hastalık başlıca üç aşamadan oluşmaktadır. İlk olarak genital mukoza ve komşuluğundaki cilt üzerinde primer lezyonlar ortaya çıkar. Bu lezyonlar genellikle asemptomatik veya çok az semptomun olduğu küçük papül veya herpetiform ülserler şeklindedir. Bu aşama hem lezyonların iz bırakmadan kısa sürede kendi kendine geçmesi hemde belli belirsiz lezyonların olması nedeni ile kolaylıkla gözden kaçabilmektedir. İnokulasyon yerine göre ilk bulgu üretrit, proktit veya servisitte olabilir (7).Spontan iyileşmeden haftalar sonra lenfadenoati (LAP) ve sistemik belirtiler ile karakterize olan ikinci aşama başlar. LAP genellikle tek taraflı olup primer lezyonun drene olduğu lenf nodlarında görülür(6,8). Erkeklerde en sık inguinal LAP görülmesinin nedeni de budur. Bununla birlikte kadınlarda ingunal LAP vakaların sadece %20-30’da, primer enfeksiyonun yerinin inguinal, vulva veya alt vajen olması durumunda, görülmektedir. Fakat primer enfeksiyon vajenin üst kısımlarında veya servikal bölgede gelişmiş ise inguinal LAP daha da nadir görülmektedir. Rektal enfeksiyonlarda internal iliak lenf nodları tutulur. Lenf nodları başlangıçta eritemin eşlik ettiği ayrık ve hassastır. Fakat kısa süre içinde çevre dokuya yayılır ve enflamatuar bir kitle oluşur. Bubon formasyonu absenin kendi kendine rüptürü ile meydana gelebilir. Bu aşamada hafif bir lökositoz görülür (8). Kas ve vücut ağrıları, ateşin yanısıra kadın hastalarda ciddi pelvik ağrıda eşlik edebilir. Nadiren menenjitin geliştiği vakalarda bildirilmektedir ve bu hastalarda etken kan ve BOS’tan izole edilebilmektedir. Lenf nodlarının histopatolojik incelemesinde merkezinde nötrofil ve etrafında epiteloid hücrelerin, makrofajların, lenfosit ve plazma hücrelerinin bulunduğu nekrotik debris ve birleşme eğiliminde olan abseler görülür. Bu histopatolojik bulgular LGV veya kedi tırmığı vakalarında görülebilmekle birlikte spesifik değildir. Vakaların çoğunda anlamlı bir iz bırakmadan iyileşir. Tedavi edilmeyen vakaların %20’sinde tekrarlar görülebilir. Vakaların 1/3’de bubon rüptüre olur. Geri kalanında sert inguinal bir kitle şeklinde seyreder. İnguinal ve femoral lenf nodlarının zamanla ayrılması ile hastalığın klasik oluk (Groove) belirtisi görülür. Bu aşamada tedavi verilmeyen vakaların bir kısmında kronik enfeksiyon gelişmektedir. Komplikasyonları arasında lenfatik obstrüksiyona bağlı olarak ortaya çıkan elefantiazis, dış genital organlarınülserasyonu ile seyreden hipertrofik kronik granulomatöz genişleme görülmektedir. LAP’ların ayırıcı tanısında genital herpes, sifiliz, şankroid, ve nadiren lemfoma düşünülmelidir (Tablo 1) (9). Proktit (rektal tutulum) ve proktokolit (rektuma ek olarak kolon tutulumuda vardır) esas olarak erkek cinsel partneri olan erkeklerde görülmektedir. Enfeksiyonun kolona yayılımı ile barsak duvarında non-kazeöz granulom ve kript abseleri ile karakterize granulomatöz enflamatuar bir süreç başlar. Kadınlarda hastalığın ilerlemesi ile birlikte hastalık rektovajinal fistüllere yol açabilmektedir. Rektal mukozanın uç kısımlarının tutulması ile perirektal abse ve fissür gelişebilmektedir. Rektumun lenf akımının internal iliak lenf nodlarına olması nedeni ile ilerlemiş vakalarda kronik karın ağrısı ve sırt ağrısı ortaya çıkabilmektedir. Rektal bölgede lenf akımı kesilecek olursa hemoroid benzeri lezyonlar gelişmektedir (7).

Dünyada son 10-15 yılda hastalığın endemik olduğu bölgeler haricinde de proktit vakalarında artış görülmektedir. Vakaların çoğunluğu erkek cinsel partneri olan erkekler arasında görülmektedir. HIV hastaları arasında görülme sıklığı artmakla birlikte HIV için fırsatçı bir enfeksiyon olarak kabul edilmemektedir. Fakat genital ülser varlığı hem HIV’in hemde cinsel yolla bulaşan diğer enfeksiyonların bulaşını ve edinilmesini kolaylaştırmaktadır.

Proktitli vakalarda mukopurulan rektal akıntı, rektal ağrı, ülserasyon ve kanama görülmektedir. Tenesmus, konstipasyon ve sistemik bulgular vakaların çok küçük bir bölümünde görülmektedir. Ayrıca salgınlar sırasında bu hastalarda genital ülserler ortaya çıkmayabilir. Ciddi proktit vakalarında klinik olarak enflamatuar barsak hastalıkları ile karışabilmektedir (8).

Tanı

LGV’nin tanısında büyük güçlükler ile karşılaşılmaktadır. Karakteristik klinik bulguların olmaması, standardize edilmemiş laboratuvar yöntemleri ve serolojik tetkiklerin özgüllüklerinin düşük olması nedeni ile tanının konulmasında önemli sorunlarla karşılaşılmaktadır. Genital hastalık sırasında; genital ve lenf nodlarından alınan örneklerin kültürü, doğrudan immünfloresans incelemesi veya nükleik asit amplifikasyonu yapılabilmektedir (6).

Kültürün en duyarlı olduğu dönem; primer lezyonların ortaya çıktığı dönemdir. Primer lezyonlardan alınan örneklerin kültürünün yapılması halinde duyarlılık oldukça yüksek olmaktadır. Fakat primer lezyonların sıklıkla gözdenkaçırılması nedeni ile bu dönemde genellikle kültür yapılamamaktadır.Sekonder dönemde alınan örneklerde ise hastaların ~%30’da miroorganizma üretilebilmektedir (6).

Serolojik tetkikler LGV tanısında en sık kullanılan yöntemler olmakla birlikte LGV’ye neden olmayan C.trachomatis suşlarının LGV’ye yol açan suşlardan ayrımını yapamamaktadır. Bu nedenle duyarlılığı düşüktür. IgG antikorlarının varlığı uygun klinik semptomları olan hastalarda sadece tanıyı destekleyici amaçla kullanılmaktadır. Kompleman fiksasyon yönteminde IgG³1:64 ve mikroimmünfloresans yönteminde IgG³1:256 olması durumunda uygun klinik bulgular varlığında tanıyı desteklemektedir. Antikor titrelerinin <1:32 olması durumunda ise tanı dışlanmış olur. Serolojik tetkiklerin en önemli dezavantajlarından biri aktif enfeksyonla geçirilmiş enfeksiyonu ayıramamalarıdır.

Nükleik asit amplifikasyon testlerinin rektal örneklerde kullanılmasının yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu gösterilmiştir. Duyarlılığı kültüre göre daha fazladır. Bununla birlikte bu tetkikler LGV’ye yol açmayan C.trachomatis suşlarını da saptamaları nedeni ile tanısal karışıklığa yol açabilmektedirler. Bu amaçla polimeraz zincir reaksiyon teknikleri geliştirilmiş omakla birlikte yaygın olarak kullanılmamaktadır (10,11).

Esas önemli olan nokta hastalıktan şüphelenmektir. Proktit semptomları olan, büyük inguinal lenf nodları olan ve anoraktal ülserleri olan hastalarda mutlaka ayırıcı tanıda LGV düşünülmelidir. LGV semptomları olan hastada rektal enflamasyon ve/veya rektal kanama hemen daima LGV’ye bağlı proktiti gösterir. Kesin tanısı konulamamış olan hastalarda anoskopik muayene faydalı olacaktır. Anoskopi ile alınan rektal örneklerin gram boyamasında büyük büyütmede her alanda 10’dan fazla beyaz küre görülmektedir. Genital ülser ile seyreden hastalıkların ayırıcı tanısı tablo-1’de verilmiştir.

Tablo-1: Genital ülser ile seyreden hastalıkların ayırıcı tanısı

TANIM	LEZYON	EN YAYGIN MORFOLOJİ
Non-veneryal hastalıklar	Aftöz ülser	Sınırları eritematöz, tabanında beyaz fibrin olan ağrılı düzensiz ülserler. Genellikle oral ülserler eşlik eder.
Behçet hastalığı	Glans penis ve labiumlar üzerinde eritematöz sınırları olan ağrılı-sığ ülserler. Oral ülser, artrit, üveit, vaskülit veya kronik meningoensefalit eşlik eder.
Reiter’s sendromu	Ağrısız, penis üzerinde yüzeyden kabarıksız lezyonlar. Sınırları eritemli (sirsinat balanit). Tipik olarak üretrit, konjonktivit, artritle karakterizedir.
Fix ilaç erupsiyonu	Koyu kırmızı erozyon. Öncesinde ilaç alım öyküsü mevcuttur.
Eritema multiforme	Vulva, vajen veya peniste yüzeyel erozyonlar. Avuç içi, ayak tabanında stomatit veya büllöz erupsiyonlar.
Eroziv liken planus	Non-spesifik sığ ülserler. Genellikle oral lezyonlar eşlik eder.
Travma	Değişken morfoloji.
Crohn hastalığı	Ülseratif perineal granulom. Skar, fistül, sinüs formları görülebilir.
Squamöz cell karsinom	Düzensiz kırılgan ülserler. Yaşlılarda yavaş seyirli iyileşmeyen ülserler.
Veneryal hastalıklar	Primer sifiliz	Tabanı temiz sınırları endure tek ağrısız ülser.
Sekonder sifiliz	Çok sayıda ağrısız sığ ülserler.
Herpes simplex virüs	Kabuklu olabilen, ağrılı, düzensiz sınırlı sığ ülserler.
Şankroid	Ağrılı, düzensiz sınırlı, nekrotik tabanlı endure olmayan ülser. Bazen çok sayıda olabilir. Genellikle inguinal bubonlar ile ilişkilidir.
Granuloma inguinale	Ağrısız, endure olmayan, et kırmızısı renginde temiz tabanlı ülser. Ülserler bazen çok sayıda olabilir.
Lenfogranuloma venereum	Primer lezyon genellikle belirsizdir. Fakat küçük ağrısız ülser veya papül şeklinde olabilir. Genellikle ağrılı inguinal LAP eşlik eder.

Tedavi

Antibiyoterapinin amacı hem kür sağlayabilmek hemde doku hasarının önüne geçebilmektir. Tedavideki gecikmeler skarla iyileşme ile sonuçlanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri Hastalıkları kontrol ve önleme merkezi (The Centers for Disease Control and Prevention-CDC)’nin 2015 yılında yayınlamış olduğuklavuzda azitromisin 1 gr tek doz veya doksisiklin 2×100 mg oral 7 gün birinci seçenek olarak önerilmektedir. Alternatif olarak eritromisin 4×500 mg oral 7 gün veya levofloksasin 1×500 mg oral 7 gün veya ofloksasin 2×300 mg oral 7 gün ikinci seçenek olarak önerilmektedir. Gebelerde azitromisin 1 gr tek doz uygulaması ilk seçenektir. Alternatif olarak amoksisilin 3×500 mg oral 7 gün veya eritromisin 4×500 mg oral 7 gün veya eritromisin 4×250 mg oral 14 gün önerilmektedir (12).Bu hastalarda gonoreninde eşlik edebilmesi nedeni ile tedavide gonorenin de kapsanması gerekmektedir. Gonore tedavisi için ilk seçenek Seftriakson 250 mg IM tek doz; seftriaksonun kullanılamadığı durumlarda sefiksim 400 mg tek doz oral önerilmektedir (12).

Kaynaklar

1. Blank S, Schillinger JA, Harbatkin D. Lymphogranuloma venereum in the industrialised world. Lancet. 2005;365(9471):1607-8.
2. Van der Bij AK, Spaargaren J, MorréSA, Fennema HS, Mindel A, Coutinho RA, de Vries HJ. Diagnostic and clinical implications of anorectal lymphogranuloma venereum in men who have sex with men: a retrospective case-control study. Clin Infect Dis. 2006;42(2):186-94.
3. Ward H, Martin I, Macdonald N, Alexander S, Simms I, Fenton K, French P, Dean G, Ison C. Lymphogranuloma venereum in the United kingdom. Clin Infect Dis. 2007;44(1):26-32.
4. Janier M, Hegyi V, Dupin N, Unemo M, Tiplica GS, Potočnik M, French P, Patel R. 2014 European guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(12):1581-93.
5. Meyer T, Arndt R, von Krosigk A, Plettenberg A. Repeated detection of lymphogranuloma venereum caused by Chlamydia trachomatis L2 in homosexual men in Hamburg. Sex Transm Infect. 2005;81(1):91-2.
6. Mabey D, Peeling RW. Lymphogranuloma venereum. Sex Transm Infect. 2002;78(2):90-92.
7. Batteiger BE, Tan M. Chlamydia trachomatis (Trachoma, Genital Infections, Perinatal Infections, and Lymphogranuloma Venereum). Ed. Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, Eighth Edition. pp.2154-70.
8. Perine PL, Osoba AO. Lymphogranuloma venereum. In: Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF, et al, eds. Sexually Transmitted Diseases. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 1990:195-204.
9. Macpherson PA, Cameron DW. Lymphogranuloma Venereum, Chandroid and Granuloma inguinale. Ed. Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Fourth edition. 2017, Elsevier Limited. pp.585-91.
10. Schachter J, Moncada J, Liska S, Shayevich C, Klausner JD. Nucleic acid amplification tests in the diagnosis of chlamydial and gonococcal infections of the oropharynx and rectum in men who have sex with men. Sex Transm Dis. 2008;35(7):637-42.
11. Bachmann LH, Johnson RE, Cheng H, Markowitz L, Papp JR, Palella FJ Jr, Hook EW 3rd. Nucleic acid amplification tests for diagnosis of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis rectal infections. J Clin Microbiol. 2010;48(5):1827-32.
12. Workowski KA, Bolan GA, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137.