AKUT FAZ REAKTANLARI (AFR)
Vücutta herhangi bir enflamasyon sırasında serum proteinlerinde değişikliklerin olmasına akut faz cevabı denir. Enflamasyona cevap olarak vücuttaki bazı proteinlerin düzeyleri homeostatik mekanizmalar tarafınca devam ettirilmeye çalışılır. Bu cevap her konakta farklı şiddettedir ve konağın adaptasyon yeteneğine göre değişmektedir.
Akut faz reaktanları (AFR) sadece akut olaylarda değil kronik süreçlerde de değişiklikler gösterir. Her türlü enflamasyondan etkilenmektedir (enfeksiyon, travma, enfarkt, enflamatuar artrit, otoimmün hastalıklar – enflamatuar hastalık, neoplazmlarda).
AFR sentezi ağırlıklı olarak hepatositlerden ve daha az oranda da makrofaj, monosit ve diğer enflamatuar hücrelerden salınmaktadır. AFR’nin majör salınımına yol açan IL-6 dır. AFR cevabına neden olan diğer sitokinler ise; IL-1 beta, TNF alfa, IFN gama’dır. Bu sitokinler aynı zamanda albümin sentezini de inhbe eder (negatif AFR). Albümin sadece kronik enflamasyon durumlarında düşüş göstermez. Akut durumlarda da düşüş göstermektedir. Sitokinlerin birbirleri ile etkileşimi sonucunda additif, sinerjik veya inhibitör etkiler ortaya çıkabilmektedir.
Enflamasyon durumunda bazı AFR’larının serum düzeylerinde yükselme gözlenirken (pozitif AFR) bazılarında ise düşme görülmektedir (negatif AFR). En önemli negatif akut faz reaktanları arasında albümin, transferrin ve transtiretin bulunmaktadır. tablo1’de pozitif ve negatif akut faz reaktanları görülmektedir.
Tablo 1: Pozitif ve negatif faz reaktanları
| Pozitif AFR | |
| Fibrinojen Plazminojen Protrombin Faktör 8 Alfa 1 antitripsin C1s C2 B C3 C4 | Haptoglobülin Hemopeksin Seruloplazmin CRP Serum amiloid protein A Fibronektin Alfa-1 asit glikoprotein C5 C1 inhibitör |
| Negatif AFR | |
| İnter – alfa antitripsin Properdin Transferrin Albümin | Transtretin HDL LDL |
AFR’NIN FONKSİYONLARI
Enflamasyon birçok hücrenin bir arada rol aldığı oldukça karmaşık bir süreçtir. Birçok fonksiyona sahip birçok molekül olaya iştirak eder. Bu moleküllerin sürecin farklı noktalarında farklı etkileri bulunmaktadır. AFR düzeyleri ayrıca birçok fizyolojik – biokimyasal – davranışsal – besinsel etkilere de bağlı olarak değişiklik göstermekte ve ek olarak enflamasyon sırasındaki AFR cevabının şiddetini de etkilemektedir. Bu nedenle her konağın farklı bir bazal AFR düzeyi bulunmakta ve her konağın enflamasyona vermiş olduğu AFR cevabı da farklılık göstermektedir.
CRP NİN ROLÜ
CRP ve diğer birçok diğer AFR’ı enflamasyonun birçok aşamasında görev almaktadır. CRP hem proenflamatuar hemde anti enflamatuar özelliklere sahipolmakla birlikte daha çok anti-enflamatuar etkisi baskındır. Patojenlerin tanınması ve eliminasyonu ile nekrotik ve apopitotoik hücrelerin klerensinin arttırılmasında rol oynamaktadır.
CRP’nin esas fonksiyonu fosfokoline bağlanma yeteneğidir. Fosfokolin hem mikroorganizmalarda hemde hasarlı konak hücrelerinde bulunmaktadır. Fc reseptörleri aracılığı ile fagositik hücrelere bağlanır ve kompleman sistemini aktive eder. CRP’nin bu fonksiyonları başlangıçta olumsuz etkiler ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. İmmün trombositopenik purpura (ITP)’da CRP antikor aracılı platelet yıkımının artmasına neden olmaktadır. monositlerin ve kompleman sisteminin aktivasyonu ile CRP proenflamatuar etkiler göstermektedir. doku hasarında CRP’nin artış miktarı doku hasarının ciddiyetini ve genişliğini göstermektedir. Akut MI geçiren hastalarda CRP artışnın şiddeti etkilenen dokunun genişliği ile orantılı olup prognozun önemli bir göstergesidir.
Neoplastik hastalıklarda CRP kronik enflamasyona bağlı olarak artmaktadır. Ayrıca yüksekliği prognoz ile yakından ilişkilidir.
CRP düzeylerinde ki hafif artışlar obezite, hipertansiyon, diyabet gibi metabolik durumlarda ortaya çıkmaktadır. Metabolik bir bozukluğu göstermektedir.
CRP lokal enflamatuar durumlarda yükselmeyebilir. Bu açıdan dikkatli olunmalıdır.
ERİTROSİT SEDİMANTASYON HIZI (ESR)
CRP’ye göre serum düzeyi daha geç artmaya başlar ve daha geç normal düzeylere döner. Hem enfeksiyöz hem de non-enfeksiyöz durumlarda serum düzeyleri artmaktadır. Eritrosit çökme hızını göstermesi nedeni ile eritrosit membran bozukluklarından da etkilenmektedir. Non-enfeksiyöz nedenlere bağlı olarak ortaya çıkan ESR yüksekliklerinde de çok ciddi yükselmeler görülmesi nedeni ile özgüllüğü oldukça düşüktür. Yapılan bir çalışmada bir çalışmada ESR değeri 100 mm/saat’in üzerinde olan hastaların %33’de enfeksiyon, %17’de maligniteler ve renal hastalıklar, %14’de de enflamatuar bozuklukların olduğu görülmüştür.
Enflamasyon olmaksızın ESR yüksekliğide görülebilmektedir. Kadınlarda erkeklere göre ESR düzeyleri dha yüksektir. Yaşın ilerlemesi ile birlikte ESR düzeyleri artma eğilimindedir. Uzun süreli anemilerde ESR düşme eğilimindedir. Tüm son dönem böbrek hastalıklarında ESR yüksektir ve prognozun da bir göstergesidir. Nefrotik sendrom gibi böbrek hastalıklarında da yüksetir. ESR yüksekliği hemodializden etkilenmemektedir. ESR düzeyleri hastaların yaklaşık olarak %60’da 60 mm/saat’in üzerindedir. Özellikle hemodialize giren hastalarda daha belirgin olmak üzere ESR değeri hastaların %20’de 100 mm/saat’in üzerinde çıkmaktadır. Bu nedenle ESR yüksekliği olan hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmeli ve herhangi bir şikayeti veya bulgusu olmayan hastalardaki ESR yüksekliklikleri dikkate alınmamalıdır. Glomerüler hastalıklardaki proteinürinin derecesi ile ESR arasında da anlamlı bir ilişki bulunmaktadır.
Obez hastalarda adipoz dokudan IL-6 salınımı daha fazladır. Buna bağlı olarakta bu hastalarda ESR ve CRP düzeyleri diğer kişilere göre daha yüksektir.
Herhangi bir enflamasyon olmaksızın ESR ve CRP yüksekliği olabilen ve daha nadir olan diğer bir durum ise teknik faktörlerdir.
ESR’de düşüşün gözlendiği durumlar.
ESR eritrosit çökme hızını göstermesi nedeni ile eritrosit membranındaki bozukluklarda (şekil ve sayısal bozukluklar) ESR düşecektir. Beyaz küre seviyelerinin çok yüksek olması, safra tuzlarındaki yükseklik, konjestif kalp yetmezliği, fibrinojende azalma, kaşeksi gibi durumlarda ESR’de düşüş görülmektedir. Bazı teknik faktörlere bağlı olarakta ESR’de düşme görülmektedir. Bunlar arasında kan örneğininin pıhtılaşması, örneğin 2 saatten dha geç çalışılması, örneğin beklediği ortamın ısısının düşük olması gibi nedenlere bağlı olarak ESR’de düşüşler görülebilmektedir.
CRP VE ESR ARASINDAKİ UYUMSUZLUKLAR
Genel olarak CRP ce ESR’nin birlikte artması beklensede her hastada bu olmaz. Spesifik sitokinlerin veya onların medyatörlerinin üretimindeki farklılıklar bu değişikliklere neden olmaktadır. Ek olarak hastanın durumundaki düzelme ve kötüleşmelerde bu değişiklikleri etkilemektedir. Normal CRP ile artmış ESR genellikle yanlış bir sonuçtur. Serum immünglobülinlerini etkileyen plazma hücre diskrazileri gibi bir durumu düşündürecek bulgu veya semptom yoksa protein elektroforezi gibi ileri bir tetkike gerek yoktur.
Sistemik lupus eritematozis (SLE) CRP açısından istisnai bir durumdur. SLE alevlenmesinde CRP yükselmesi olmaz. Fakat ESR yükselmesi olabilmektedir. SLE hastasında CRP’de artış mevcut ise enfeksiyon açısından dikkatli olmak gerekmektedir. Bu hastalarda enfeksiyon durumunda prokalsitonin düzeylerinde beklenilen artışta olmamaktadır. SLE hastalarında CRP artışının olmaması bu hastalarda ön planda sentezlenmekte olan tip 1IFN’lara bağlanmaktadır. Tip 1 IFN hepatositlerden CRP sentezini baskılamaktadır. Fakat lupusa bağlı gelişen akut veya kronik serozit durumlarında CRP’de belirgin yükseklikler olabilmektedir. Bu nedenle SLE hastasında ateş ve CRP yüksekliği varsa enfeksiyon açısından dikkaatli olmak gerekmektedir.
Aktif romatoid artrit (RA) hastalarında da ESR ve CRP birlikte yükselmekle birlikte bu hastalarda da uyumsuzluk olabilmektedir. Prokalsitonin gibi diğer AFR’lerde de benzer sorunlar görülebilmektedir. Bu nedenle RA alevlenmelerinde AFR cevabına bakarak enfeksiyöz non-enfeksiyöz ayrımı yapılamamaktadır.
ESR VE CRP’NİN SPESİFİK KULLANIMLARI
AFR’ları hastalık aktivitelerinin değerlendirilmesinde, takibinde ve prognozun belirlenmesi gibi durumlarda kullanılmaktadır.
RA: Hastalığın aktivitesinin belirlenmesinde kullanılmaktadır. ESR ve CRP birlikte yükselir. Fakat RA alevlenmesi olan hastaların yaklaşık yarısında ESR ve CRP normal olabilir. Bu durum CRP ve ESR’nin RA alevlenmesi takibinde kullanımını kısıtlamaktadır.
Polimyaljika romatika ve giant cell arterit: ESR ve CRP hastalığın aktivitesine bağlı olarak birlikte yükselmektedir.
SLE: hastalığın aktivitesinde CRP yükselmesi olmaz. Fakat ESR yükselmektedir. Akut veya kronik serozit ve enfeksiyon durumlarında CRP yüksekliği olmaktadır.
Kardiovasküler hastalıklar: Kardiovasküler hastalıklarda özellikle de CRP yüksekliğinin şiddeti doku yıkımının derecesi ile koreledir ve kötü prognozun göstergesidir.
Enfeksiyon: Enfeksiyonların takibinde akut enfeksiyonlardan çok kronik enfeksiyonların tedaviye cevabında daha etkin bir şekilde kullanılmaktadırlar.
Malignite: malignitenin yaygınlığı ile ilişkilidir. Kötü prognoz göstergesidir. Tümörlerin rekürenslerinde, klonal form – reaktif süreç ayrımlarında kullanılabilmektedir.
Diğer klinik durumlar: DM, periferik vasküler hastalıklar, üremi, skemik stroke gibi durumlarda kötü prognozun göstergesidir. Bu hastalarda AFR artışı tedavi başarısızlığının ve mortalitenin göstergesidir. CRP ve ESR’deki hafif artışlar metabolik strese bağlı olabileceği gibi tedavi başarısızlığının ön habercisi de olabilmektedir.
AFR’ları yorumlanırken oldukça dikkatli olunması gerekmektedir. Yapılan tüm çalışmalarda AFR’larının enfeksiyon açısından tanısal özgüllüklerinin oldukça düşük olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalarda AFR değerlerinin negatif prediktif değerlerinin (NPD) ise oldukça yüksek olduğu görülmüştür. Ayrıca özellikle kronik enfeksiyonların tedavi takiplerinde de etkili bir şekilde kullanılmaktadır. Bu nedenler ile AFR kullanımı enfeksiyon tanısının konulmasından çok enfeksiyonların dışlanması ve tedavi cevabının takibinde önerilmektedir.